В наши дни биологические механизмы каких-либо процессов трудно рассматривать без учета влияния генов, и депрессия — не исключение. У депрессии есть генетический компонент. Первое, что бросается в глаза; депрессией болеют семьями. В течение долгого времени некоторым людям этого было бы достаточно, чтобы усмотреть здесь генетическую связь, но этот вывод опровергается очевидным фактом, что семьи имеют не только общие гены, но и общую окружающую среду. Когда человек вырастает в бедной или неблагополучной семье, риск заболеть депрессией для него увеличивается, даже если генетически он к этому не предрасположен.

Таким образом, мы ищем более тесную зависимость. Чем теснее связаны два человека, тем больше у них общих генов и тем более вероятно, что у них будут общие депрессивные черты. В качестве самого характерного примера возьмем двух родных братьев (не однояйцевых близнецов). У них около 50% общих генов. Если бы один из них был болен депрессией, у другого вероятность заболеть составляла бы приблизительно 25% — значительно выше, чем в среднем по населению. Теперь сравните двух однояйцевых близнецов, у которых все гены одинаковые. И если у одного из них депрессия, то другой имеет 50-процентную вероятность также заболеть. Это впечатляет — чем больше общих генов, тем больше вероятность общей болезни. Но есть одна загвоздка: чем больше общих генов в пределах одной семьи, тем в более похожих условиях живут люди (начиная с того факта, что генетически идентичные близнецы воспитываются совершенно одинаково, в отличие от генетически неидентичных близнецов).

Ужесточим взаимосвязь еще больше. Рассмотрим детей, усыновленных в раннем возрасте. Возьмем тех, у кого биологическая мать страдала депрессией, а приемная мать — нет. У них имеется повышенный риск заболеть депрессией, учитывая гены, общие с их биологической матерью. Но искажающий фактор, как мы видели в главе 6, состоит в том, что «окружающая среда» начинается не при рождении, а гораздо раньше — с общего круга кровоснабжения у плода в матке и биологической матери.

Если вы в XXI веке хотите доказать любому дипломированному молекулярному биологу, что гены имеют некоторое отношение к депрессии, вы оказываетесь перед необходимостью идентифицировать определенные гены, определенные отрезки ДНК, в которых закодирована информация о структуре специфических белков, которые повышают риск развития депрессии. Как мы вскоре увидим, именно это произошло в последние годы.

Иммунитет и депрессия

Этого подраздела не было в предыдущих изданиях этой книги. Иммунитет — это отражение атак патогенных микроорганизмов, а депрессия— это состояние печали. На первый взгляд — несвязанные предметы. В общем- то они могут быть связаны, но очень прямолинейно, например болезнь может вызывать угнетение духа.

Но здесь связь более сложная. Хроническая болезнь, вызывающая избыточную активизацию иммунной системы (например, хронические инфекции, или аутоиммунная болезнь, где иммунная система случайно активизировалась и атакует какую-то часть вашего организма), с большей вероятностью вызовет депрессию, чем другие, одинаково тяжелые и длительные болезни, которые не затрагивают иммунную систему. Существуют также линии взаимосвязи, включающие цитокины, которые исполняют роль посредников между иммуноцитами. Как вы помните из главы 8, цитокины могут также попадать в мозг, где они могут стимулировать выработку КРГ. Недавно выяснилось, что они также взаимодействуют с норадреналином, дофамином и серотонином. Немаловажно, что цитокины могут вызвать депрессию. Это показывают модели депрессии у животных. Кроме того, определенные типы раковых образований иногда лечат с помощью цитокинов (чтобы усилить работу иммунной системы), и это, как правило, приводит к депрессии. Таким образом, взаимосвязь между функционированием иммунной системы и настроением представляет новую область исследования для биологической психиатрии.

Эндокринная система и депрессия

Депрессия часто сопровождается отклонениями в содержании многих гормонов. Например, люди со слишком низкой секрецией гормона щитовидной железы могут заболеть большой депрессией и в подавленном состоянии проявляют нетипичную резистентность к антидепрессантам. Это особенно важно, потому что оказывается, что у многих людей с клинической депрессией имеется заболевание щитовидной железы.

Есть другой аспект депрессии, в котором могут играть роль гормоны. В заболеваемости большой униполярной депрессией наблюдаются значительные различия: женщины страдают ею гораздо чаще, чем мужчины. Даже если рассматривать маниакально-депрессивный психоз, степень заболеваемости которым не различается в зависимости от пола, при этом расстройстве у женщин отмечается больше депрессивных эпизодов, чем у мужчин.

Почему женщины более склонны к депрессии? Это не имеет никакого отношения к очевидному первому предположению, что женщины с депрессией с большей вероятностью обратятся за медицинской помощью, чем мужчины. Различие сохраняется, даже когда обращения за медицинской помощью фиксируются. Согласно теории, основанной на принципах когнитивной психотерапии, причина проистекает из того факта, что мужчины и женщины по-разному думают. Когда происходит нечто из ряда вон выходящее, женщины в большей степени склонны размышлять об этом событии или говорить с другими людьми. А мужчины — далеко не мастера общения — предпочитают думать о чем угодно, кроме проблемы, или, еще лучше, чем-нибудь заняться: физическими упражнениями, каким- нибудь ремонтом, напиться, начать войну. Склонность к размышлениям, по утверждению когнитивных психологов, с большей вероятностью может привести к депрессии.

Другая теория, объясняющая различия в заболеваемости депрессий в зависимости от пола, носит психосоциальный характер. Как мы увидим, в соответствии со многими теоретическими рассуждениями о психологии депрессии, это расстройство проистекает из недостатка силы и контроля, и некоторые ученые предположили, что, поскольку женщины во многих обществах традиционно в меньшей степени контролируют обстоятельства своей жизни, чем мужчины, они чаще подвержены депрессии. В поддержку этой идеи некоторые психиатры привели данные, показывающие, что повышенные показатели депрессии у женщин снижались до уровней депрессии, наблюдающихся у мужчин, в некоторых традиционных обществах, в которых женщинам не отведена зависимая роль. В соответствии с другой теорией, мужчины на самом деле болеют депрессией так же часто, как женщины, но они склонны маскировать ее злоупотреблением психоактивными веществами.

Все эти идеи разумны, но они рассыпаются, если учесть, что и женщины, и мужчины одинаково болеют биполярной депрессией; среди женщин больше распространена только униполярная депрессия. Эти теории кажутся особенно несостоятельными, поскольку не могут объяснить о с н о в н у ю особенность женских депрессий, а именно что женщины особенно подвержены депрессии в определенные моменты, связанные с их репродуктивной функцией: менструация, менопауза и больше всего — в течение нескольких недель после родов. Многие ученые полагают, что повышенный риск депрессии связан с большими колебаниями двух основных гормонов — эстрогена и прогестерона, которые имеют место во время менструации, менопаузы и родов. В качестве доказательства они приводят тот факт, что женщины впадают в подавленное состояние, когда искусственно меняют у себя в организме уровень эстрогена или прогестерона (например, принимая противозачаточные пилюли). Очень важно, что оба этих гормона могут регулировать нейрохимические процессы в мозге, включая метаболизм таких нейротрансмиттеров, как норадреналин и серотонин. Сейчас предполагается, что при огромных колебаниях уровня гормонов (например, во время родов может иметь место тысячекратное изменение уровня прогестерона) соотношение эстрогена и прогестерона может меняться достаточно сильно, чтобы вызвать большую депрессию. Это новая область исследования, и уже получены достаточно противоречивые результаты, но среди ученых растет уверенность, что преимущественная заболеваемость депрессией среди женщин в какой-то степени объясняется гормонами.

Очевидно, что в следующим объектом исследования взаимосвязей гормонов и депрессии станут глюкокортикоиды. Но учитывая то, насколько это важно для темы нашей книги, предмет требует детального рассмотрения.

Как стресс связан с биологическим механизмом депрессии?

Стресс, глюкокортикоиды и начало депрессии

Главная связь между стрессом и депрессий очевидна и состоит в том, что стресс обычно сопровождается депрессией. Эта связь может развиваться двумя путями. Во-первых, исследования того, что называется «генерирование стресса», среди депрессивных больных показывают, что люди, склонные к депрессии, могут испытывать стрессы даже там, где они вовсе не предполагаются. Это заметно даже в сравнении таких людей с людьми, имеющими другие психические нарушения или соматические заболевания. Большая часть этих стрессов, по всей видимости, возникает как следствие недостатка социальной поддержки. В результате появляется вероятность образования порочного круга. Механизм его таков: если вы интерпретируете неоднозначные социальные взаимодействия вокруг вас как признаки негативного отношения и реагируете соответственно, то вы склонны отдаляться от людей и таким образом утверждаетесь в мысли, что к вам относятся плохо…

Но в основном причинная связь между стрессом и депрессией, которая нас интересует, развивается по другому пути. В частности, люди, которые в жизни подвергаются множеству стрессов, чаще, чем в среднем, бывают подвержены большой депрессии, а люди, впервые впавшие в глубокую депрессию, склонны чаще подвергаться сильному стрессу. Конечно, не все, кто подвергается сильным стрессам, впадают в глубокую депрессию, и в различиях между такими людьми мы разберемся далее в этой главе.

Как я уже говорил, некоторым людям очень не повезло страдать от повторяющихся эпизодов депрессии, которые могут приобрести периодический характер с циклом, длящимся несколько лет. Рассматривая истории болезни таких людей, мы видим, что стрессовые факторы выступают в качестве спусковых механизмов только для первых нескольких депрессий. Другими словами, стоит вам испытать два-три приступа глубокой депрессии, и статистически вы имеете большую вероятность в будущем еще раз впасть в глубокую депрессию, чем любой другой человек. Но где-то в районе четвертой депрессии или около того этот сумасшедший механизм заводится уже сам собой, и волны депрессии накатывают на вас независимо от того, дает ли для этого повод внешний мир. То, с чем связана такая перемена, будет рассмотрено ниже.

Лабораторными исследованиями также выявлена связь между стрессом и симптомами депрессии. Введите в состояние стресса лабораторную крысу, и она утратит способность испытывать удовольствие от жизни. В частности, чтобы вызвать чувство удовольствия в мозге крысы, потребуется более сильный электрический разряд. Порог восприятия удовольствия повышен, так же как и у человека в депрессии.

Очень важно, что то же самое могут сделать глюкокортикоиды. Ключевым пунктом в главе 10 было то, что глюкокортикоиды и стресс могут разрушить память. Частичным доказательством тому послужили люди с синдромом Кушинга (это состояние, при котором определенные виды опухолей провоцируют избыточное количество глюкокортикоидов в крови), а также люди, которым выписывали большие дозы глюкокортикоидов для лечения некоторых заболеваний. Уже давно было известно, что множество больных с синдромом Кушинга и больных, которым выписывали синтетические глюкокортикоиды, впадают в клиническую депрессию независимо от проблем с памятью. Доказать это было довольно сложно. Во-первых, когда человека только начинают лечить синтетическими глюкокортикоидами, он склонен — если это вообще с ним происходит — впадать в эйфорию или даже перевозбуждение примерно за неделю до того, как наступит депрессия. Можно сразу предположить, что мы имеем дело с одной из наших дихотомий между кратковременным и долговременным стрессом: в главе 16 более подробно исследуется, откуда возникает этот переходный период эйфории. Еще одна сложность состоит в необходимости решить вопрос, впадает ли в депрессию человек с синдромом Кушинга или тот, кто принимает высокие дозы синтетических глюкокортикоидов, потому что это состояние вызывают глюкокортикоиды, или это происходит в результате осознания человеком, что он болен депрессией. Вы доказываете, что виноваты именно глюкокортикоиды, поскольку среди людей, которые их принимают, депрессия встречается чаще, чем среди людей, которые страдают той же болезнью и с той же степенью тяжести, но не принимают глюкокортикоиды. На данном этапе механизм научного прогноза этого явления разработан недостаточно. Например, никакой клиницист не может с уверенностью предсказать, какой пациент впадет в депрессию после больших доз глюкокортикоидов, — не говоря уж о том, какая для этого понадобится доза, — и произойдет ли это, когда доза повышается или понижается до этого уровня. Тем не менее при наличии в крови высокого уровня глюкокортикоидов риск депрессии увеличивается.

Что касается предрасположенности человека к депрессии, то существует еще одно важное противоречие между стрессом, глюкокортикоидами и биологическим механизмом этой болезни. Вернемся к вопросу о том, что в депрессии присутствует генетическая составляющая. Означает ли это, что, если у вас есть «ген (или гены) депрессии» — то есть вы подвержены этой болезни,— то вы обязательно будете ею страдать? Конечно, нет, и лучшим доказательством тому служит умозрительное предположение об однояйцевых близнецах. У одного из них депрессия, а второй, у которого такие же гены, имеет 50-процентную вероятность также заболеть — значительно выше, чем в среднем по всему населению. Вот довольно убедительные доказательства того, что гены также играют важную роль в развитии депрессии. Но посмотрим на это под другим углом. Если у вас все до единого гены такие же, как у человека, который болен депрессией, у вас все равно будет 50-процентная вероятность не заболеть этой болезнью. Гены редко указывают на неизбежность, особенно когда речь идет о людях, о мозге или поведении.

Гены указывают на уязвимость, подверженность, склонность. В этом случае гены увеличивают риск депрессии только в определенной обстановке — вы уже догадываетесь— только в стрессовой обстановке. Это уже доказано многими способами, но наиболее впечатляюще — недавним исследованием Авшалома Каспи из Королевского колледжа в Лондоне. Ученые нашли у людей определенный ген, который увеличивает вероятность заболеть депрессией. Конкретнее, это ген, который имеет несколько «аллельных версий» — несколько различных типов, функции которых немного различаются; если у вас будет одна из этих версий, вы оказываетесь под угрозой. Рассказ об этом гене я приберегу на конец главы, потому что это нечто сногсшибательное. Но главное состоит в том, что наличие версии X этого гена Z не гарантирует, что вы заболеете депрессией, а только увеличивает для вас риск. И на самом деле даже если вы будете знать о человеке только то, какую версию гена Z он имеет, это не позволит вам с уверенностью утверждать, что у него депрессия. Версия X увеличивает риск депрессии, только когда у человека уже было несколько приступов глубокой депрессии. Удивительно, но то же самое показали исследования на некоторых видах обезьян, имеющих близкий эквивалент гена Z. Подчеркну— это не ген вызывает депрессию. Депрессия возникает в связи с определенными обстоятельствами. То есть ген делает вас уязвимым в стрессовой ситуации.

Глюкокортикоидные профили после постановки диагноза «депрессия»

Неудивительно, что у людей, больных клинической депрессией, наблюдаются отклонения в содержании глюкокортикоидов. При относительно нечасто встречающемся подтипе депрессии, называемом атипичной депрессией, доминирует психомоторный симптом — выводящее из строя физическое и психологическое истощение. Как и в случае с синдромом хронической усталости, атипичная депрессия характеризуется крайне низким уровнем глюкокортикоидов. Однако гораздо более характерной особенностью депрессии является повышенная реакция на стресс — чрезмерно активная симпатическая нервная система и еще более высокое содержание глюкокортикоидов. Это добавляет красок в общую картину депрессии, когда человек сидит на краю кровати, не имея сил с нее подняться; при этом он насторожен и возбужден и гормональный профиль у него соответствующий — но только сражение происходит внутри него.

Еще около 40 лет назад ученые выяснили, что при депрессии уровень глюкокортикоидов повышается из-за слишком большого количества сигналов стресса, идущих от мозга (в главе 2 мы говорили, что надпочечники, как правило, вырабатывают глюкокортикоиды, только когда к ним через гипофиз поступает соответствующая команда от мозга), а не из-за того, что они сами по себе время от времени вырабатывают их в повышенном количестве. Кроме того, избыточная секреция глюкокортикоидов происходит из-за того, что называют уровнем обратной связи, — другими словами, мозг не так эффективно, как должен был бы, прекращает выработку глюкокортикоидов. Обычно уровень этих гормонов жестко регулируется — мозг чувствует уровень глюкокортикоидов в крови, и, если он становится выше желательного («желательный» уровень колеблется в зависимости от того, вызывают ли стресс происходящие события), мозг прекращает секрецию КРГ. Точно так же, как регулируется уровень воды в бачке для унитаза. У людей, страдающих депрессией, регулирование с помощью обратной связи нарушено — организм не может снизить концентрацию глюкокортикоидов в крови, поскольку мозг не ощущает сигнала обратной связи¹. Каковы последствия повышенного уровня глюкокортикоидов до и во время депрессии?

Первый и самый важный вопрос, который надо задавать: насколько повышенный уровень глюкокортикоидов увеличивает вероятность депрессии?

________________________________________________

¹ Внимательные читатели вспомнят об обсуждаемом на с. 248 тесте на подавление дексаметазона, показывающем, что организму пожилых людей бывает трудно прекратить выработку глюкокортикоидов. Здесь используется тот же самый тест. А очень внимательный читатель вспомнит, что при старении проблема прекращения выработки глюкокортикоидов — «резистентность к дексаметазону» — вероятно, является результатом повреждения той части мозга, которая способствует прекращению стрессовой реакции, когда вырабатывается повышенное количество глюкокортикоидов. Имеет ли место подобное повреждение при депрессии? Как мы увидим, это бывает у некоторых людей, долгое время страдающих депрессией. Однако повышенный уровень глюкокортикоидов имеет место у людей с депрессией и в том случае, если их мозг не поврежден. Скорее всего, длительный стресс сокращает число глюкокортикоидных рецепторов в этой части мозга, делая нейроны менее чувствительными к содержанию этого гормона в крови.

В предыдущем разделе было подробно описано большое недопонимание относительно того, вносят ли в депрессию свой вклад серотонин, норадреналин или дофамин. Дело в том, что гормоны могут менять свойства систем всех трех нейротрансмиттеров — количество синтезируемых нейротрансмиттеров, скорость их распада, количество рецепторов, соответствующих каждому нейротрансмиттеру, качество работы рецепторов и т. д. Кроме того, оказалось, что стресс также вызывает многие из этих изменений. Длительный стресс вымывает дофамин из «центра удовольствия » и норадреналин — из «голубого пятна» мозга, которое приводит организм в состояние готовности. Стресс также меняет все аспекты синтеза, секреции, эффективности и распада серотонина. Неясно, какие из этих эффектов стресса являются самыми важными, просто потому, что непонятно, какой нейротрансмиттер (нейротрансмиттеры) является самым важным. Однако с уверенностью можно сказать, что независимо от того, какие нейрохимические отклонения запускают механизм депрессии, стресс и глюкокортикоиды вызывают такие же отклонения.

Повышенное содержание глюкокортикоидов также влечет за собой и другие последствия. Например, отчасти по этой причине у больных депрессией нередко бывает снижен иммунитет и они более склонны к остеопорозу. Кроме того, длительная глубокая депрессия приблизительно в три-четыре раза увеличивает риск болезни сердца, даже если больной не курит и не употребляет алкоголь; этому также, вероятно, способствует избыток глюкокортикоидов.

Последствий может быть еще больше. Вспомните, как в главе 10 мы обсуждали многие способы, которыми глюкокортикоиды могут нанести вред гиппокампу. В литературе на эту тему, появившейся в 1980-х годах, сразу стало утверждаться, что у людей с большой депрессией могут быть проблемы с гиппокампом. Это предположение подкреплялось тем фактом, что тип памяти, который чаще всего страдает при депрессии, — декларативная память — регулируется гиппокампом. В главе 10 говорилось, что при длительной депрессии происходит атрофия гиппокампа. Атрофия является результатом депрессии (а не предшествует ей), и чем дольше длится депрессия, тем больше атрофия и тем больше проблем с памятью. Хотя еще никто точно не доказал, что атрофия имеет место только у людей с депрессией, имеющих повышенный уровень глюкокортикоидов, она наиболее распространена при подтипах депрессии, для которых типичен избыток глюкокортикоидов. В некоторых исследованиях хроническую депрессию также связывали с уменьшенным объемом лобной коры. Тех из нас, кто смотрит на мир через призму содержания гюкокортикоидов, это утверждение сначала озадачило, но недавно вопрос прояснился. У крысы глюкокортикоиды действуют только в гиппокампе. Оказывается, там наибольшая плотность рецепторов для этих гормонов. А в мозге приматов гиппокамп и лобная кора одинаково и заметно чувствительны к глюкокортикоидам.

Таким образом, имеются довольно-таки веские косвенные доказательства того, что избыток глюкокортикоидов при депрессии может иметь некоторое отношение к уменьшенному объему гиппокампа и лобной коры.

В главе 10 рассказывалось о множестве гадостей, которые глюкокортикоиды могут сделать нейронам. Некоторые очень тщательные исследования показали, что при депрессии лобная кора теряет клетки и уменьшается в объеме — неопределенности добавил тот факт, что оказываются потерянными не нейроны, а вспомогательные глиальные клетки. Но что касается гиппокампа, то ситуация неясна; это может быть атрофия нейронов, препятствие для образования новых нейронов или все вышеупомянутое¹. Чем бы такая потеря объема ни объяснялась на клеточном уровне, она постоянна, сохраняясь спустя годы и даже десятилетия после того, как клиническая депрессия бывает взята под контроль (как правило, с помощью лекарств).

_________________________________________________________

¹ В главе 10 подробно описано революционное открытие, что мозг взрослого человека, в частности гиппокамп, может создавать новые нейроны. Выяснилось также, что стресс и глюкокортикоиды являются самыми мощными ингибиторами этого процесса. Кроме того, там отмечалось, что еще неясно, для чего нужны эти новые нейроны, хотя разумно было бы предположить, что новые нейроны в гиппокампе сослужат хорошую службу памяти. Таким образом, можно также предположить, что угнетение процесса образования новых нейронов в гиппокампе до и во время депрессии может играть определенную роль в возникновении уже рассмотренных проблем с памятью. Мне это кажется убедительным. Но есть еще одна идея, что торможение процесса образования новых нейронов вносит свой вклад и в эмоциональные симптомы (то есть полное равнодушие к радостям жизни и печаль, которые определяют депрессию) и что антидепрессанты запускают процесс образования новых нейронов в гиппокампе. Эта теория привлекла большое внимание, и было проведено много солидных исследований, доказывающих ее обоснованность. Тем не менее я нахожу эти исследования и основную идею не слишком убедительными— я могу найти связи между функциями гиппокампа и эмоциональными нарушениями при депрессии, но они будут казаться слишком сложными, чтобы называть их главной причиной этой болезни. (Вы, наверное, заметили, что я привел это замечание в сноске в надежде, что некоторые мои коллеги, которых я люблю и уважаю, но которые придерживаются противоположного мнения, не явятся ко мне, чтобы поколотить.)

Предыдущая – Биологический механизм депрессии  | Следующая – Антиглюкокортикоиды как антидепрессанты